Avengers: Endgame on suoraa jatkoa vuonna 2018 ilmestyneelle Avengers: Infinity War:ille, jossa galaktinen titaanilordi Thanos voitti Avengers-ryhmän, tuhosi puolet universumin asukkaista ja pakeni kaukaiselle planeetalle. Nyt jäljelle jääneet supersankarit joutuvat uransa vaikeimman haasteen äärelle pohtiessaan, miten jatkaa tästä eteenpäin. Muutama viikko on kulunut Thanoksen aiheuttamasta massahävityksestä. Tästä selvinneet ihmiset ovat hiljalleen alkaneet keräilemään voimiaan. Tony Stark eli Iron Man on alkanut miettimään omaa tulevaisuuttaan ja yrittää Nebula-kyborgin kanssa keksiä keinon päästä takaisin Maahan. Muut hyökkäyksestä selvinneet, Thor, Natasha Romanoff, Bruce Banner, ja Steve Rogers saavat rinnalleen takaisin Hawkeyen, Scott Langin ja Carol Denversin. Yhdessä he päättävät vielä kerran käydä taisteluun Thanosta vastaan hieman erikoisella tavalla, joka tulee vaatimaan isoja uhrauksia ja lujaa tahtoa. Mutta Thanoksella on myös omat suunnitelmat hävityksen jälkeen.